Jako dyrygent Krzysztof Penderecki zadebiutował w 1971 w Donaueschingen, wykonując swój utwór Actions na zespół free-jazzowy (1971) i od tego czasu prowadził intensywną działalność dyrygencką. W 1972 dokonał nagrania płytowego dla EMI swoich utworów z Wielką Orkiestrą Symfoniczną Polskiego Radia i Telewizji w Katowicach. Dyrygował wieloma renomowanymi orkiestrami na świecie, m.in. Müncher Philharmoniker, London Symphony Orchestra, Philadelphia Orchestra, New York Philharmonic Orchestra, orkiestrą radia japońskiego (NHK) w Tokio, orkiestrą filharmoniczną w Osace. W 1988 roku został pierwszym gościnnym dyrygentem Sinfonieorchester des Norddeutschen Rundfunks w Hamburgu, następnie Mitteldeutscher Rundfunk Sinfonie Orchester w Lipsku. Od 2000 był gościnnym dyrygentem China Philharmonic Orchestra.